激素抵抗性哮喘的发病机制，附：激素抵抗性哮喘的治疗

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　　糖皮质激素作为哮喘的一线治疗已广泛用于临床，可吸入、口服及静脉注射，短时间就使临床症状和病理生理变化得到明显改善;对于初始诊断的儿童和成人哮喘患者，无论是大剂量还是小剂量吸入激素，均能缓解症状和改善肺功能。但并不是所有哮喘患者对激素的治疗都显示出疗效，有部分患者，即使长期或大剂量给予激素，其疗效也不理想，此为激素抵抗型哮喘。那么激素抵抗性哮喘的发病机制是什么，怎样治疗呢?接下来就让济南哮喘病医院的专家为我们介绍一下。

　　发病机制

　　1.激素受体(GR)β亚单位表达增高

　　GRβ能抑制激素激活GRβ的激素反应报告基因的作用，且这种作用呈浓度依赖性。GRβ可能是激素作用的内在抑制因素，能影响各种组织对激素的敏感性，在GRA的形成过程中具有一定作用。

　　2.转录因子激活肽-1(AP-1)表达增高

　　转录因子是一些能与炎性蛋白基因的启动子结合的蛋白，它们受到炎性刺激如细胞因子的作用而激活。激素治疗哮喘的作用，大部分是通过抑制转录因子如AP-1、NF-κB的非正常表达而实现的。AP-1过度表达可导致激素抵抗。

　　3.热休克蛋白90(HSP90)的异常

　　激素通过与靶细胞胞质的GR结合而发挥作用。正常情况下细胞内GR与两个HSP90结合。当HSP90/GR之比适宜时表现为正性调节;而HSP90/GR之比过高或过低则为负性调节。HSP90基因表达水平增高，激素对炎症的抑制作用下降。

　　4.细胞因子的作用

　　IL-2和IL-4可通过减低GR与配体的结合力而保持对激素的抵抗，IL-13也具有类似的作用。

　　5.大剂量β2受体激动剂

　　可减低其糖皮质激素受体(GR)与DNA的结合力而具有抗激素的活性，吸入β2受体激动剂可降低内源性激素的作用而使不吸入激素治疗的患者哮喘加重。

　　治疗

　　1.支气管扩张药

　　支气管扩张药为一线用药，可通过吸入、口服、皮下或静脉注射途径给药。长效β受体激动剂能够明显扩张支气管，应与其他非激素抗过敏药物联合应用。吸入抗胆碱能药物在部分GRA患者中有良好疗效。口服或静脉注射茶碱对难治性哮喘能显示出明显的扩张支气管作用。

　　2.糖皮质激素

　　GRA患者对长时间口服或静脉注射应用大剂量激素的反应性十分低下，此时激素的治疗价值十分有限。然而，有少数患者在超大剂量激素的情况下也显示出一定程度的反应性，这部分患者可短时间试用超大剂量的激素。但用超大剂量激素很有可能出现类库欣综合征等副作用。最近发现新型的激素制剂可望在GRA哮喘治疗中发挥作用。目前治疗哮喘应用的吸入型制剂氟替卡松和布地奈德具有较强的抗炎作用，而且有明显的“首过效应”，从而减轻激素的全身作用，临床上可以应用。

　　3.甲氨蝶呤

　　甲氨蝶呤可抑制气道对组胺等炎症介质的反应，具有明显抗炎作用。低剂量甲氨蝶呤能明显减少严重激素依赖型哮喘患者的激素用量。甲氨蝶呤的主要副作用为消化系统反应，大剂量应用有肝毒性。此外还可能抑制骨髓、肾脏损害和皮疹。妊娠早期用药能致胎儿发育不良，流产、死胎或畸胎。但低剂量用于哮喘治疗至今尚未有严重副作用的报道。

　　4.环孢素

　　环孢素可明显减少激素依赖型哮喘患者激素用量，改善哮喘症状和减少哮喘发作，但停用环孢素后哮喘仍会复发，故需长期使用。环孢素的主要副作用有肾毒性和高血压，还有多毛、周围神经炎、肝毒性和头痛。尽管环孢素从理论上和临床上似乎都是理想的治疗GRA药物，但潜在副作用和高昂的药价限制了它的广泛应用。